Cuối thế kỷ XIX, Nguyên Bình là một châu thuộc phủ Hòa An, tỉnh Cao Bằng.

Sau năm 1945, bỏ cấp phủ, gọi chung là huyện, huyện Nguyên Bình được thành lập vào ngày 22 tháng 8 năm 1945[2], ban đầu gồm 1 thị trấn và 18 xã.[cần dẫn nguồn]

Năm 1963, tách một phần diện tích và dân số của huyện Nguyên Bình để thành lập thị trấn Tĩnh Túc trực thuộc tỉnh Cao Bằng.[3] Khi đó thị trấn Tĩnh Túc và huyện Nguyên Bình là hai đơn vị hành chính độc lập với nhau.

Năm 1975, tỉnh Cao Bằng và tỉnh Lạng Sơn hợp nhất thành tỉnh Cao Lạng.[4] Huyện Nguyên Bình thuộc tỉnh Cao Lạng.

Năm 1978, tỉnh Cao Bằng được tái lập, huyện Nguyên Bình trở lại thuộc tỉnh Cao Bằng.

Năm 1981, thị trấn Tĩnh Túc trực thuộc tỉnh được sáp nhập vào huyện Nguyên Bình.[5]

Ngày 25 tháng 6 năm 1986, mở rộng thị trấn Nguyên Bình trên cơ sở 2.580 ha diện tích tự nhiên với 1.157 người của xã Thể Dục.[6]

Năm 1997, sáp nhập xóm Cốc Tắm của xã Thái Học vào thị trấn Nguyên Bình.

Ngày 10 tháng 1 năm 2020, sáp nhập xã Thái Học, xã Minh Thanh và một phần xã Bắc Hợp thành xã Vũ Minh; sáp nhập xã Lang Môn và phần còn lại của xã Bắc Hợp vào xã Minh Tâm.[7]

Huyện Nguyên Bình có 2 thị trấn và 15 xã như hiện nay.